암 표준 치료 된 '면역관문억제제'···병용요법 임상 '활발'

면역관문 수용체와 리간드 결합 차단, T세포 활성화

대표주자 '키트루다' 작년에만 27조 매출

단독요법으론 한계, 시너지 위해 병용투여

암은 전 세계적에서 주요 사망 원인 중 하나로 꼽히는 질환이다. 환자수는 해마다 늘고 있지만 미충족 수요가 커 신약개발 열기가 뜨거운 분야다. 한국바이오협회에 따르면, 의약품 시장조사기관 아이큐비아(IQVIA)는 글로벌 항암치료제 시장이 2023년 약 1544억 달러(약 199조9480억원)에서 2030년 약 2578억 달러(약 333조9026억원)로 연평균 7.6% 성장률을 보일 것으로 전망하고 있다.

이러한 시장 규모는 최근 차세대 성장동력으로 주목받고 있는 고분자 치료제의 성장에 기인한다. 대한암학회가 발간한 '암연구동향 보고서 2023'에 의하면 화학적 합성기반의 저분자 치료제의 2018년~2027년 연평균 성장률은 2.2%로 성장률이 둔화될 것으로 예상되는 반면, 단백질 기반의 바이오의약품인 고분자 치료제 시장 규모는 2015년 510억 달러(약 66조552억원)에서 2027년 1600억 달러(약 207조2320억원)로 연평균 9.8%씩 성장이 예상된다.

암 관련 고분자 치료제로는 크게 면역항암제, 표적항체치료제, 암 백신으로 구성된다. 대한암학회가 발간한 보고서를 기반으로 전 세계 신약개발 기업들이 주목한 유망 바이오 기술을 분석해본다.

면역치료제는 면역체계를 활성화시켜 암을 치료하는 방법이다. 암세포가 인체 면역체계를 회피하지 못하도록 하거나 면역세포(T세포)가 암세포를 더 잘 인식해 공격하도록 한다. 그래픽=이찬희 기자

면역체계 활성화 시켜 암 치료···내년 56조원 시장 전망
면역치료제는 면역체계를 활성화시켜 암을 치료하는 방법이다. 암세포가 인체 면역체계를 회피하지 못하도록 하거나 면역세포(T세포)가 암세포를 더 잘 인식해 공격하도록 한다. 자가 면역력으로 암을 치료한다는 점에서 지금까지의 암 치료 개념과 근본적 차이가 있다.

특히 1세대 세포독성항암치료의 독성과 2세대 표적항암치료의 내성을 개선해 부작용 발생 빈도가 낮고 효과도 장기간 지속된다는 특징이 있다. 업계에선 면역항암제 글로벌 시장이 연평균 19%로 고성장해 2024년에는 56조원 규모에 이를 것으로 전망하고 있다.

면역치료제 종류로는 면역관문억제제, 면역세포치료제, 항암백신 등이 있는데, 현재는 3세대 항암제로 불리는 면역관문억제제가 주요 암의 표준 치료법으로 자리 잡았다.

'면역관문'은 적응면역의 중추적인 역할을 담당하는 T 세포의 증식이나 기능을 음성적으로 조절하는 수용체를 말한다. 암세포는 PD-L1/2와 같은 면역관문에 대한 리간드를 발현하는 기작을 통해 우리 몸의 면역작용을 회피한다.

면역관문억제제는 T 세포의 면역반응 억제에 관여하는 면역관문 수용체와 리간드(ligand)의 결합을 차단해 T세포가 정상적으로 암세포를 공격할 수 있도록 한다.

면역관문억제제 대표주자로는 지난해에만 210억달러(약 27조원)의 수익을 올린 미국 머크(MSD)의 '키트루다'(펨브롤리주맙)가 있다. 현재 임상현장에서는 PD-1, PD L-1을 타깃으로 하는 억제제와 CTLA-4 억제제가 널리 이용되고 있는데, 키트루다의 경우 T 세포에서 발현하고 있는 PD-1에 대한 리간드의 상호작용을 막는 약물이다.

이밖의 PD-1 억제제로는 브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)의 '옵디보'(니볼루맙), GSK의 '젬퍼리'(도스탈리맙)가 상용화돼 있다.

PD-L1억제제로는 아스트라제네카의 '임핀지'(더발루맙), 머크의 '바벤시오'(아벨루맙), 로슈 '티쎈트릭'(아테졸리주맙) 등이 있고, CTLA-4억제제로는 BMS의 '여보이(이필리무맙)', 아스트라제네카의 '이뮤도'(트레멜리무맙) 등이 있다.

한국바이오협회가 의약품 전문 시장분석기관인 이밸류에이트 보고서를 기반으로 최근 발간한 이슈브리핑에 따르면, 면역관문억제제 매출은 지속 증가해 2022년 400억 달러(약 51조7800억원)에서 2028년 710억 달러(약 91조9095억원)로 급증할 것으로 전망된다.

글로벌 10대 제약사의 전문의약품 중에서는 '키트루다'가 오는 2028년 압도적 1위를 차지할 것으로 예상된다.

면역관문억제제와 병용요법으로 효과 극대화
다만 면역관문억제제는 효과가 나타나기까지 시간이 오래 걸리는 경우가 있고 단독요법만으로는 반응률이 낮다는 문제가 있다. 이에 국내 기업들은 면역관문억제제의 한계를 극복하고 시너지를 높일 병용치료법 개발에 적극 뛰어들고 있다.

동아에스티는 면역항암제 'DA-4505'를 단독 또는 병용 투여하는 임상시험을 진행하고 있다.

회사는 지난달 식품의약품안전처로부터 국소 진행성 또는 전이성 고형암 성인 환자 대상 'DA-4505'의 단독요법 또는 키트루다 병용요법 임상 1·2a상 시험계획(IND)을 승인받았다. 해당 임상에서는 안전성, 내약성, 약동학, 약력학 및 유효성을 평가한다.

'DA-4505'는 면역항암제의 새로운 영역으로 떠오르고 있는 AhR 길항제다. AhR은 면역계를 조절하는 인자로, 면역반응을 억제하고 종양 세포가 공격받는 것을 방지하는 역할을 한다.

'DA-4505'는 전임상에서 AhR을 저해함으로써 종양미세환경에서 억제된 면역반응을 복구시킨 것으로 알려진다. 또 수지상세포, T세포 등 자극성 면역세포를 활성화시키고 암세포가 면역을 억제하는 기능을 감소시켰다.

특히, 바이엘이 개발 중인 AhR 길항제 'BAY2416964'와 비교하는 전임상을 통해 개선된 종양 억제 효과를 확인했고, 키트루다 병용투여를 통해 증대된 종양 억제 효과를 확인했다.

신라젠은 자사의 항암바이러스 '펙사벡'과 항PD-1 면역관문억제제 '리브타요'(세미플리맙) 병용 임상 연구를 진행하고 있다. 적응증은 전이성 또는 절제 불가능한 신세포암(신장암)이다.

양사는 지난 2017년 11월 미국식품의약국(FDA) 임상 승인 이후 미국, 한국, 호주에서 총 21개 임상기관에서 임상을 시작했고, 올 초 마지막 환자의 마지막 약물 투약을 완료하고 임상을 종료했다.

해당 임상 1b/2a상은 펙사벡과 리브타요 병용 요법의 안전성와 유효성을 확인하는 것을 목적으로 4개(A~D)의 임상군으로 구성됐는데, 이 중 펙사벡과 리브타요를 병용으로 정맥 투여(IV)한 임상군(C, D)에서 안전성 및 유효성을 입증했다.

지아이이노베이션은 자사의 면역항암제 'GI-101'과 '키트루다'의 병용임상을 진행하고 있다.

회사는 지난 10월 스페인 마드리드에서 개최된 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에서 전이성 고형암 환자를 대상으로 한 GI-101+키트루다 병용 1/2상 임상시험 결과 일부를 포스터 형식으로 발표했는데, GI-101을 통해 면역세포를 증가시킴으로서 키트루다의 효과를 극대화시킨 것으로 나타났다.

임상시험 결과에 따르면, 면역항암제 내성 및 불응 환자에서 GI-101과 키트루다 병용요법 투약 후 림프구가 2000개 이상 증가한 환자에서 무진행 생존기간이 현저히 증가한 것으로 나타났다.

네오이뮨텍은 T세포 증폭 유도 차세대 면역항암제 'NT-I7'의 단독요법과 키트루다 등 면역관문억제제와의 병용요법으로 임상시험을 진행하고 있다.

한편, 지놈앤컴퍼니는 자체 발굴한 CNTN4 단백질 타깃의 면역관문억제제 'GENA-104'를 개발하고 있다. 회사는 PD-L1이 발현하는 환자수 대비 CNTN4가 발현하는 환자수가 절대적으로 많고, CNTN4가 과발현하는 경우 PD-L1이 발현하지 않는 배타적 발현 양상을 확인해 기존 면역항암제에 불응하는 환자에게 새로운 대안 치료제로서의 가능성을 확인했다.

'GENA-104'는 최근 국가신약개발사업단의 10대 우수과제로 선정됐으며, 현재 국내 임상1상 시험계획 승인을 기다리고 있다.